葡萄牙与西班牙同为伊比利亚半岛上的邻国，尽管地理接近，但两国的争斗从未停歇。大航海时代开始后，两国纷纷展开了全球殖民扩张。为了划分殖民地，西葡两国不断发生争执。1493年，罗马教皇亚历山大六世提出了一条经线，将殖民美洲的权利授予西班牙，殖民亚洲的权利授予葡萄牙。但这条划分明显偏向西班牙，引起了葡萄牙的不满。为了解决争议，1494年，西葡签订了《托德西利亚斯条约》，将划分线向西移至西经46°37'，葡萄牙最终获得了今天巴西的大片领土。
为了加强与东亚的贸易，葡萄牙人希望在中国南方找到一处中转站，珠江口的澳门便成了他们的目标。1514年，葡萄牙人未经宣战，占领了广东东莞，但被明军迅速击退。此后，葡萄牙人在不断的军事失败中认识到，单靠武力无法在中国站稳脚跟。
1535年（明嘉靖十四年），葡萄牙商人通过贿赂明朝官员，获得了在澳门进行贸易的许可。1553年，葡萄牙人以“晾晒货物”为名，向广东提刑按察司贿赂汪柏，获得在澳门暂时居住的权利。1557年，葡萄牙人正式与明朝达成协议，开始缴纳年租，获得长期居住权。此后，葡萄牙人不仅每年缴纳税金，还帮助明朝防御其他外来势力，逐步在澳门扎下根基。
进入清朝时期，尽管葡萄牙人继续控制澳门，但他们依旧遵守与明朝的协议，年年缴纳租金。因此，清朝并未急于收回澳门。1685年，清朝在广州设立了海关，澳门关口也归广州管理。1731年，澳门前山寨设立了香山县的县丞衙门，清朝对澳门的管理开始加强。
清朝认为，葡萄牙人在澳门经营并遵守法律、按时交税，况且澳门作为通商口岸具有重要地位，清朝也并不急于驱逐葡萄牙人，毕竟他们对澳门的管理并未造成太大威胁。葡萄牙人虽然通过贿赂和政治手段实现了澳门的“合法化”，但由于中葡双方实力悬殊，葡萄牙人并未立即能够完全控制澳门。
1840年，鸦片战争爆发，葡萄牙人看准时机，开始进一步挑战清朝的控制。1845年，葡萄牙女王玛利亚二世宣布将澳门开放为自由港，停止向清朝缴纳地租。葡萄牙在澳门的行为愈加猖狂，不仅拆除清朝的行政大楼，还开始征税，甚至通过赌场攫取财富。面对日益加剧的冲突，澳门的民众终于爆发了抗议，百姓举刀斩杀葡萄牙总督亚马留。此后，葡萄牙加强了对澳门的军事镇压，完全控制了这个地方。
1851年，葡萄牙占领了氹仔，1864年占领了路环岛。直到1887年，清朝与葡萄牙签订了《中葡和好通商条约》，正式将澳门“租借”给葡萄牙。
1979年，中葡建立外交关系，明确澳门属于中国领土。1992年，葡萄牙人撤除了澳门的象征性物品，如亚马留骑马的铜像。1999年，澳门回归祖国，结束了长达446年的葡萄牙占领历史。
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