（来源：药明康德）
转自：药明康德
编者按：肝炎是全球健康的重大挑战之一，根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球每天新增的病毒性肝炎感染病例超过6000例，同时约有3500人因乙肝和丙肝而失去生命。但WHO对实现“2030年消除病毒性肝炎”这一目标依然抱有信心，这得益于过去几十年间病毒性肝炎防治的一系列突破。例如，直接抗病毒药物（DAA）的问世，使得丙肝治愈率从不足50%跃升至95%以上。即将到来的“世界肝炎日”（7月28日）的主题是“让我们一起攻克肝炎”。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程。在全球产业同仁协力攻克肝炎的征程中，药明康德也以其一体化的感染性疾病赋能平台，助力合作伙伴将更多好药新药更快带给全球病患。本文将回顾丙肝治疗史上的一款里程碑药物索非布韦（sofosbuvir）的诞生故事，带领大家一道见证持续创新如何重塑肝炎防治格局。
揭开千年病毒的神秘面纱
被现代医学确认的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黄疸性肝炎。然而，人类真正认识丙肝病毒不过短短三十多年的时间。1965年后，科学家们推测中的乙肝和甲肝病毒相继被发现。随后，哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）教授发现部分肝炎病例既非甲肝也非乙肝，这暗示着存在第三种肝炎病毒。在之后长达15年的时间里，受当时的医学研究手段所限，阿尔特教授和他的团队都未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。
1989年，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）教授团队利用分子生物学克隆技术分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），才真正揭开了丙肝病毒的神秘面纱。这一突破使得丙肝检测从以往排除性的发现方式进入了精准诊断的新时代。随着丙肝检测技术的快速发展和标准化检测方案的全球推广，到1992年，丙肝病毒几乎已从输血及血制品供应中绝迹，每年让数百万患者免受丙肝感染。
▲HCV感染的自然史（图片来源：参考资料[2]）与可通过疫苗预防的乙肝不同，丙肝病毒具有高度变异性。这导致了丙肝疫苗的研发异常困难，也使得其治疗药物的开发显得尤为重要。然而，最初被用于治疗丙肝的“标准方案”里的两种药物——干扰素（一种具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节特性的多效性细胞因子）和利巴韦林（一种广谱抗病毒药物）都不是专门用来治疗丙肝的。这种标准方案需要连续使用6至12个月，总体治愈率却只有40%左右。并且由于干扰素会产生流感样症状、抑郁和骨髓抑制等严重的副作用，许多患者根本无法坚持完整个疗程。但对于当时的丙肝患者来说，他们也没有更好的选择了。
在这样的治疗格局下，无需干扰素就能高效治愈丙肝的NS5B抑制剂索非布韦的诞生可谓是科学家在丙肝攻坚史上树起的又一座里程碑。它的研发故事要从20年前，迈克尔·索菲亚（Michael J. Sofia）博士加入了一家名为Pharmasset的小型生物技术公司开始说起。
挑战攻克一种难防难治的棘手疾病
索菲亚博士是一名资深新药研发工作者，一直以来深藏心底的梦想就是亲手开发出一款能够造福广大无药可用的患者的有效药物。从博士后阶段开始，索菲亚博士就对丙肝病毒十分感兴趣。20世纪末，随着丙肝病毒体外培养的难题被攻克，索菲亚博士意识到，机会来了。2005年，他毅然离开服务了20年的大型医药公司，加入了一家专注于抗病毒药物开发的小公司，从零开始搭建新的研发团队，致力于开发针对丙肝的直接抗病毒药物。
当时，许多生物技术和医药公司都在竞相开发DAAs，最重要的目标就是要摆脱丙肝治疗方案对干扰素的依赖。其中，研究进展最快的要数HCV蛋白酶抑制剂类药物，但这类药物并没能达到研究人员的预期。首先，这些抑制剂也需要与干扰素和利巴韦林联合使用。其次，这类药物也会产生许多不良副作用。不仅如此，它们也无法覆盖多种不同的HCV亚型，并且患者也会迅速对其产生耐药性。
▲HCV的基因组结构和DAAs的作用靶点（图片来源：参考资料[3]）那时，索菲亚博士选择加入的生物技术公司正在开发的候选丙肝药物PSI-6130采取的是另一种治疗策略。PSI-6130是一种核苷类似物，靶向NS5B RNA聚合酶。这类药物可以作为DNA或RNA合成的替代物，被引入到新合成的DNA或RNA链中，从而干扰核酸的合成过程，阻止病毒的复制。
索菲亚博士刚到公司就面临着一个棘手的问题。尽管PSI-6130在细胞实验中的表现非常突出——它耐受性良好，并且能显著抑制HCV RNA的合成，但该候选分子也有一个硬伤，它在口服时很难被吸收，还会产生一大堆没有活性的尿苷代谢物。
为了解决这个问题，索菲亚博士带领团队尝试开发了PSI-6130的前药。简单地说，前药就好比是一种药物的“特洛伊木马”，它们通过对目标药物分子进行修饰，隐藏了目标药物的真实面目。这样一来，药物就能够通过一些原本无法通过的障碍（比如无法进入细胞），更容易被身体吸收。当前药进入体内后，外部的伪装会被解除，目标药物就能够显示出真正的功效。
索菲亚博士团队开发的这款名为RG7128的前药的早期临床数据确实令人鼓舞。RG7128在单独给药或与干扰素+利巴韦林联合给药时都能抑制HCV的复制。尤其是在不使用干扰素的情况下，RG7128联用HCV蛋白酶抑制剂也能发挥作用，这让研究人员看到了希望——开发出一款能够完全摆脱干扰素的丙肝疗法或许真的可以实现。但这种前药依然存在局限性，丙肝患者需要每天多次服用以克为单位的药物才能看到临床效果，并且这种前药同样会产生大量无活性的尿苷代谢物。
在这样的情况下，Pharmasset公司的一些工作人员认为，如果要开发出一款最终能够上市的丙肝疗法，他们可能需要找到一种更好的药物。索菲亚博士深以为然。
救回“垃圾桶”里的药物分子，开启治愈丙肝的新时代
索菲亚博士知道，自己所需要解决的问题很多，包括在保持药物良好特性（如HCV亚型覆盖广、不易耐药和具有高选择性）的同时，提高其药效并减少给药频率。此外，这种药物最好还能选择性地靶向HCV所在的肝脏。问题是，要如何找到这样一种药物呢？
索菲亚博士的团队随后进行了大量药物结构改造的探索，但始终没能找到比最初发现的PSI-6130更好的候选分子。于是，他们决定重新以原本想要放弃开发的PSI-6130为突破口，继续开展研究。
幸运的是，在他同事菲尔·弗曼（Phil Furman）及其团队的帮助下，索菲亚博士理出了一些继续开发的方向。通过研究PSI-6130的代谢过程和作用机制，他们发现PSI-6130的一种尿苷三磷酸（uridine triphosphate）代谢产物正好符合他们理想中的HCV聚合酶抑制剂的特性——它的半衰期更长，可能具有更好的效力并有望实现一天一次的给药频率。接下来的问题就在于，如何让这种活性代谢产物能特异性地在肝脏细胞中生成并发挥作用呢？
索菲亚博士想到了肝脏的首过代谢。首过代谢是指，所有药物在消化道被吸收后，首先会通过门静脉系统直接输送到肝脏被代谢和清除。基于这个想法，索菲亚博士及其同事设计了一种磷酰胺前药，该药物是PSI-6130的衍生物，在进入肝细胞后会因首过代谢脱去药物中的磷酸基团，然后一步步代谢为他们此前找到的那种有效的HCV聚合酶抑制剂。为了从大量前药类似物中筛选出最佳候选药物，索菲亚博士团队还建立了全新的体外和体内筛选系统。
经过一系列全面的筛选，他们最终选择了一种名为PSI-7851的分子作为临床候选药物。在1期临床试验中，这种疗法被证明是安全有效的，且每天只需服用一次。不过PSI-7851实际上是两种异构体分子的混合物，其中一种形式比另一种形式更有效。经过进一步的优化研究，索菲亚博士团队开发了一种新的化学合成方法来制造PSI-7851中疗效更佳的那种异构体，该单一分子被命名为PSI-7977，也就是后来的索非布韦。
▲索非布韦的分子结构（图片来源：参考资料[3]）2012年初，吉利德科学公司（Gilead Sciences）收购了Pharmasset公司，并继续开发索非布韦。尽管此前索非布韦就在临床试验中展现了不俗的实力，但2013年1月公布的一项临床试验结果才最终奠定了其在丙肝治疗中的重要地位。在这项针对丙肝2型和3型患者的临床试验中，索非布韦联用利巴韦林在没有干扰素的情况下，只需给药12周，患者的治愈率为100%！这意味着，索非布韦将成为首款无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。
在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中的一种。2016年，索菲亚博士也因其在丙肝药物开发中做出的突出贡献与另外两位优秀科学家共同获得了拉斯克临床医学研究奖。
▲2016拉斯克临床医学研究奖获得者（图片来源：拉斯克奖官网）产业合作加速肝炎疗法创新转化
2013年12月6日，美国FDA批准了索非布韦方案用于某些HCV类型患者的治疗。在它获批后，慢性HCV感染者开启了无干扰素治愈丙肝的新时代。而继索非布韦之后，全球更多DAAs药物被研发上市，让全球丙肝患者看到了治愈的希望。
▲现有的丙肝疗法已能在短短2-3个月内，以90%以上的成功率治愈所有主要类型的丙肝！（图片来源：世界卫生组织）长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力这类突破性疗法加速研发进程。
例如，药明康德的传染病平台能够为抗病毒药物和疫苗从早期研究到临床试验的全流程开发提供全面支持。平台覆盖包括HBV、HCV在内的20多种病毒的抗病毒药物和疫苗发现，并且对130多种细菌和真菌的抗菌疗法开发同样提供了广泛的支持。
在世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎”的全球目标背景下，药明康德将持续发挥一体化、端到端的CRDMO平台优势，携手产业伙伴共同攻克肝炎防治难题，为早日实现肝炎的预防、治愈与消除贡献力量。
根据《内科学年鉴》上发表的一项新的研究，基于现有的筛查和治疗手段，到2036年，曾经在世界传染病中排名前列的丙肝将成为罕见病。期待更多突破性的预防和治疗手段能加速问世，让病毒性肝炎早日成为“过去式”。
参考资料：
[1] 世卫组织对每天夺走 3500 人生命的病毒性肝炎感染发出警报. Retrieved July 14, 2025, from https://www.who.int/news-room/releases/09-04-2024-who-sounds-alarm-on-viral-hepatitis-infections-claiming-3500-lives-each-day
[2] Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a Global Cure for Chronic Hepatitis C Virus Infection. Cell. 2016 Sep 22;167(1):12-15. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.038. Epub 2016 Sep 13. PMID: 27634325.
[3] Palese P. Profile of Charles M. Rice, Ralf F. W. Bartenschlager, and Michael J. Sofia, 2016 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardees. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 6;113(49):13934-13937. doi: 10.1073/pnas.1616592113. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27864510; PMCID: PMC5150379.
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